El museo conmemora y narra la Batalla del 5 de Mayo de 1862 en contra del ejército invasor del Segundo Imperio Francés. El Fuerte de Guadalupe es un ícono de la ciudad de Puebla: en él y frente a él —lo mismo que ante el Fuerte de Loreto— se libró esa célebre batalla, con el triunfo de las fuerzas republicanas mexicanas del Ejército de Oriente, al mando del general Ignacio Zaragoza. Además, se encuentra donde convergen otros museos, un auditorio y un centro de convenciones. El 15 de enero 1962 se inició el rescate histórico de la zona, lo que incluyó este fuerte y el de Loreto, y el Centro Cívico Centenario 5 de Mayo. En la actualidad, el moderno museo interactivo narra la victoria del general Zaragoza y describe la historia del inmueble en sus distintas etapas: ermita de San Cristóbal (en el siglo XVI), templo de Nuestra Señora de Belén (entre los siglos XVII y XVIII), iglesia de planta basilical en honor de la Virgen de Guadalupe (consagrada en 1816), y fuerte republicano en la Batalla del 5 de Mayo.
Este inmueble era un monumento histórico bien conservado, pero con el Proyecto de Rehabilitación Integral de la Zona de los Fuertes, realizado por el gobierno poblano, con el apoyo académico de la Secretaría de la Defensa Nacional y del INAH, se consolida como un museo el 8 de septiembre de 2012. Una sala de sitio resguarda la colección de aproximadamente 160 piezas, las cuales rememoran y muestran la victoria republicana. Su inauguración coincidió con el 150 aniversario de la Batalla del 5 de Mayo, y en ella se honró también el aniversario luctuoso del general Zaragoza, quien murió el mismo 1862, precisamente el 8 de septiembre, a causa de una fiebre tifoidea.
